Vacuna contra el SIDA reunión del subcomité de investigación

I. Bienvenida, presentaciones, y Visión General Meeting

II. Plan estratégico de la empresa Scientific

Miembros presentes; Nancy L. Haigwood, Presidente; James A. Bradac, Secretario Ejecutivo; Deborah L. Birx; Dennis R. Burton; Satya Dandekar; Jeffrey D. Lifson; Douglas Nixon; Nina D. Russell; William nieve

Miembros natos el momento actual; Lawrence Corey; Bonnie Mathieson (por Jack Whitescarver); Nelson Michael; Gary Nabel

III. Visión general de theernment actividades en apoyo del Plan

Altavoces Gita Bansal; Susan Barnett; Alan Bernstein; Peter Gilbert; Glenda Gray; Jerome Kim; Katharine Kripke; John R. Mascola; Michael Proschan; Alan Schultz; Stuart Shapiro Anjali Singh

IV. Conceptos año fiscal 2012 ARAC-Aprobado para nuevas iniciativas

Comentaristas Wasima Rida; Donald Stablein

Otros Carl Dieffenbach; Peggy Johnston; Karen Goldenthal

V. Discusión

Dr. Nancy Haigwood, la silla Vacuna contra el SIDA Subcomité de Investigación (AVRS De), abrió la reunión. El Dr. James Bradac recordó a la Subcomisión que la próxima reunión es de 8-9 de febrero de 2010. No hay agenda se ha establecido aún.

El Dr. Alan Bernstein presentó el Plan Estratégico Científico de 2010 de la Global para las Vacunas contra el VIH, haciendo hincapié en la aplicación y los retos relacionados.

VI. Introducción a Adaptive diseños de prueba

El Plan de Empresa es estratégica, no táctica, y depende tanto de las estrategias de financiación y aplicación por parte de la comunidad de investigación. La División de SIDA (DAIDS) está bien alineado con y de apoyo del Plan. El Plan tiene dos prioridades

El Dr. Bernstein describe problemas asociados en cada prioridad. El Plan reconoce el valor de la investigación fundamental y refuerza la necesidad de establecer un puente con las ciencias clínicas. Para hacer frente a la lentitud de la investigación, el Plan recomienda una mejor integración de las etapas del proceso de investigación; una comparación de los ensayos de vacunas con el proceso de descubrimiento de fármacos podría ser útil en el tratamiento de este problema.

oportunidades de aplicación son motivo de preocupación, y cerrando las brechas entre básica, preclínica, y la investigación clínica puede ser difícil. Además, la industria no es tan comprometido como algunos quisieran. La industria puede llegar a ideas, ofrecen los fondos y aportará su competencia, todos los cuales son esenciales en el desarrollo de una vacuna.

El Dr. Haigwood preguntó al Dr. Bernstein para abordar cómo los distintos resultados de los primeros 5 años van a informar el Plan de ahora en adelante. Él respondió que la colaboración es un factor; su sentido es que el campo ha crecido cada vez más colaborativo. El análisis de RV144 es un modelo de lo que la empresa significa: colaboración, el intercambio rápido de datos, y la apertura. El Plan de 2005 también examinó las cuestiones regulatorias, las cuales no han sido suficientemente tratadas.

Se sugirió que habrá un rico debate sobre el equilibrio entre los ensayos de vacunas que van hacia adelante y hayan sido informados por la comunidad de ensayos clínicos, pero no son muy profundas, en comparación con los esfuerzos más profundos que motivar y comprometer a la comunidad de la ciencia básica. Para capturar todos los conceptos y atraer a jóvenes investigadores, sería útil saber el equilibrio entre los ensayos clínicos de ciencia-cargados y ensayos más ágiles. El plan de investigación refleja la opinión de los investigadores académicos casi exclusivamente. Sin embargo, el sector privado tiene una perspectiva diferente. Algunas compañías se ven en el foco de desarrollo y hacer hincapié en conseguir una respuesta. Hay una tensión entre lo que podría ser un foco de desarrollo y un foco de investigación.

Un miembro del Subcomité respondió que la realidad es que la industria privada quiere esto, pero no es la colocación de su propio dinero; todo lo que está siendo financiado por theernment. Los ensayos clínicos necesitan alrededor de 2.000 sujetos por el brazo, y la industria no se comprometerá a eso. No hay ningún biomarcador para predecir la eficacia en este momento y el mecanismo es desconocido. El uso de dinero público para entrar en el modo de desarrollo de productos con la esperanza de dar en el blanco no es correcto. Muchos investigadores están pensando a largo plazo, y no es correcto y una posible pérdida de fondos para tratar de eludir el proceso. Lo único que hay que hacer es la prueba de pruebas de concepto. Industria puede poner sus propios fondos a otro modo, pero los fondos públicos debe entrar en el proceso de investigación estándar.

Hubo cierto desacuerdo sobre la afirmación de uno de los miembros del Subcomité que pocos, si los hubiere, se han desarrollado vacunas saber correlatos con antelación. Otro miembro dijo que sí es necesario conocer las correlaciones de antelación. Sin embargo, otro miembro sostuvo que la mejor manera de hacer una vacuna contra el VIH sigue siendo desconocido. Con el fin de entender lo que ocurre con el sistema inmune cuando se inoculan los investigadores, tiene que haber pruebas científicas ricos.

Los grupos de trabajo de la empresa de acuerdo en la necesidad de realizar ensayos basados ​​en la ciencia y la necesidad de aprender sobre el sistema inmunológico. La primera prioridad en el plan de estudios de eficacia ve como parte del proceso de descubrimiento. Esto no excluye premios R01 o primates no humanos. Con el fin de aprender lo más posible de los ensayos, los investigadores deben estudiar el sistema inmunológico.

Un miembro del Subcomité dijo que este campo ha llevado a la comprensión de los investigadores en el sistema inmunológico. Sin embargo, tal como lo entienden más, ven lo poco que entienden. Es importante reconocer esto. El Dr. Bernstein estuvo de acuerdo. En respuesta a una pregunta sobre la posible existencia de un plan de implementación táctica, dijo que ARAC miraría a la aplicación por los donantes individuales. cuestiones de aplicación se tratan mejor a nivel multilateral, con la participación de la industria y se centran en la mejor forma de lograr la aplicación.

El Dr. Haigwood observó thaternment hizo un trabajo excepcional de la industria comprometerse con las primeras iniciativas. Ella tuvo el placer de escuchar al Dr. Bernstein proponer un mayor compromiso y participación de la industria. Hay una necesidad de financiación diversificado y aumentado, y sería un error considerar la industria como participar en sólo una parte del proceso. La industria está basada en la ciencia, también. Cada vez es más difícil obtener financiación, y tal vez una financiación adicional debe ser canalizada a través de los distintos niveles. investigadores jóvenes están optando por omitir el campo debido a la falta de fondos.

En un nuevo debate, se sugirió que podría ser posible que el sector industrial, aportando la prueba científica del concepto. Industria nunca sería poner en marcha un ensayo de fase III, sin una señal clara de que era probable que funcione. Por lo tanto, un ensayo de fase II que proporciona la prueba de que se comprometería ellos. En el futuro, el verdadero problema es que si hay un deseo de aumentar el rendimiento de la Fase II de los ensayos de eficacia, primero hay necesidad de que la señal de la eficacia. Si existe una correlación inmune es discutible, y que es un punto de discusión a la luz de los recursos limitados. Una gran cantidad de dinero se gasta en el almacenamiento de las células que no pudiera estar considerado en el más allá. La señal de eficacia podría estimular la colección más intensivo de las muestras. El Dr. Bernstein señaló que lo que está sucediendo con el RV144. Es importante tener la industria se vuelve a activar. La pronta participación dará lugar a una participación más activa. La industria está observando RV144. Además, la comunidad de investigación necesita discutir la deposición, el acceso y análisis de datos de ensayos clínicos. El Plan habla de un rápido acceso a los datos. Esto debe ser impulsado por la comunidad científica, no por los proveedores de fondos.

Coronel Nelson Michael advirtió que debido a alrededor de $ 100 millones se han puesto en ALVAC por fuentes externas a la Federalernment, no es exacto decir que todo esto está financiada por fondos públicos. Uno de los problemas es que los otros de lo que debe probar. ¿Quién va a hacer que las vacunas si la industria no se dedica temprano? Esto no es una cuestión de uno u other.ernment apoyará la ciencia, pero tiene que haber un compromiso más importante de la industria. Sin embargo, también es importante evitar una dicotomía improductivo. Se necesitan diferentes tipos de ensayos para resaltar diferentes elementos de la búsqueda de una vacuna.

El Dr. Katharine Kripke discutió actuales y proyectadas actividades para avanzar en el tratamiento de las metas del Plan.

El Dr. Kripke examinó los medios para integrar el descubrimiento en los ensayos clínicos, y señaló que la principal forma de lograr esto es a través de los Ensayos de Vacunas contra el VIH (HVTN), junto con el Centro de Investigación de Vacunas (VRC), CHAVI y la Investigación de Estados Unidos VIH Militar Programa (MHRP). Para promover la diversidad de enfoques de vacunas, theernment tiene una serie de iniciativas de descubrimiento y preclínicos, algunos de los cuales aceptan nuevas solicitudes cada año. comités asesores comunitarios están involucrados en los niveles de sitio, la red y entre redes. Para fomentar la colaboración entre disciplinas, hay dos programas de becas para tirar de los investigadores de los campos relacionados y programas de colaboración de gran tamaño. theernment tiene una historia de tratar con la industria a través de nuevos mecanismos y continúa haciéndolo. Por último, theernment ofrece una serie de estrategias para atraer y guiar a los investigadores que inician su carrera, tales como un programa de investigadores en fase inicial a través de la HVTN y CHAVI.

Cuando se le preguntó sobre sus percepciones de las lagunas que aún persisten, el Dr. Kripke respondió que hay una necesidad de recursos adicionales. Con un presupuesto de nivel, theernment se enfrenta con más ideas buenas que se puede financiar. la investigación clínica adicional se requiere reactivos clínicos adicionales, y los recursos para su fabricación no son suficientes.

El Dr. Deborah Birx señaló que existe una brecha entre la prevención y la intervención en expansión. Lo que parece claro que algunos biomarcadores y con respecto a la medición no está claro para el resto del campo. A ella le gustaría ver al personal theernment puso a disposición para servir como consultores técnicos y de compartir sus conocimientos únicos. Esto puede influir en gran medida el éxito de los ensayos.

El Dr. Haigwood introdujo el tema siguiente, presentaciones por parte del personal de las tres nuevas iniciativas de investigación de vacunas que el Comité Asesor de Investigación sobre el SIDA (ARAC) había aprobado recientemente DAIDS.

Dr. Alan Schultz dio una presentación discutir la iniciativa consorcios, el propósito de los cuales es para dilucidar los eventos virales y del huésped que se producen en la infección por SIV mucosa aguda y para determinar cómo esos eventos pueden detenerse o moduladas por las vacunas. Se trata de una nueva emisión de una iniciativa FY11. Se habían solicitado un total de fondos para FY12 $ 5M para financiar uno o dos premios adicionales de acuerdo cooperativo. El Dr. Schultz revisó la historia de la iniciativa y señaló que el plan estratégico recomienda la disección de los primeros eventos en primates no humanos después de la infección en la mucosa. Esta iniciativa responde a este criterio. Esta iniciativa revelará lo que una vacuna debe hacer para tener éxito, por lo que los investigadores pueden comenzar el diseño más racional de vacunas. Se espera que los solicitantes de proponer un plan de investigación que define la estructura general de la asociación, establecer un comité científico, y proponer una junta de asesoramiento científico externo.

El Dr. Gita Bansal presentó la Innovación para la Vacuna contra el VIH iniciativa Descubrimiento (IHVD). El objetivo de esta iniciativa es estimular la investigación iniciada por el investigador sobre los enfoques de vacunas innovadoras de alto riesgo / alto impacto que pueden proporcionar a largo plazo, la protección segura de adquisición del VIH. Esta nueva iniciativa apoyará la investigación a través del mecanismo de R01 para un máximo de 4 años / adjudicación, otorgado cada financiado en un máximo de $ 350.000 / año o hasta $ 500.000 / año si se proponen estudios PHN. La financiación total para el primer año de la iniciativa será de $ 4M. El Dr. Bansal explicó que aún se necesitan nuevos paradigmas y descubrimiento. La iniciativa atraerá a nuevos investigadores y nuevas perspectivas en el campo y no requerirá datos preliminares. Los criterios de revisión incluirán la evaluación de la novedad de la hipótesis, con la consideración adicional dada tanto a la ganancia potencial y plausibilidad biológica. Se fomentará la colaboración interdisciplinaria y el trabajo será revisado por un grupo especial de investigadores de alto nivel cualificado para identificar la innovación.

Cuando se le preguntó cómo esta iniciativa se comercializa a los investigadores no ya comprometidos, el Dr. Bansal respondió que no habría mucha comunicación y trabajo en red, incluyendo en las reuniones. El Dr. Johnston sugirió que la cuestión es la calidad de las aplicaciones en lugar del número, junto con la mentalidad de no tener datos preliminares. El Dr. Bernstein intervino para decir que puede ser que tome más esfuerzo de lo previsto para llegar a las personas adecuadas para este premio.

El Dr. Stuart Shapiro presentó el tercer concepto, por CHAVI-ID. El objetivo de este premio es acelerar el desarrollo de vacunas mediante el apoyo a la investigación de las respuestas inmunes que impiden o que contienen el virus, y la generación de constructos de inmunógeno que induce una protección amplia. Habrá uno o dos premios U19 7 años financiado a un nivel de hasta $ 31,5 millones de euros / año. El esfuerzo se dirige a la falta de un inmunógeno que induce respuestas duraderas, altamente eficaces, en términos generales de protección inmune. Además, las respuestas inmunes necesarias para prevenir de contiene siguen siendo desconocidos infección por VIH. A, multidisciplinar, enfoque integrado grande podría ayudar a resolver este problema. Los elementos de las investigaciones pueden incluir la investigación básica sobre cómo se podría prevenir la infección por el VIH, la traducción rápida de nuevos conocimientos en verdaderos nuevos enfoques de vacunación, y estudios de protección a prueba de concepto activas y pasivas en primates no humanos. Se requerirá recursos significativos para atraer y mantener a los investigadores, y para apoyar los costos fijos. Si se hace más de un premio habrá un comité científico asesor externo compartido para facilitar la coordinación. El premio no se pretende dar respuesta a los problemas de fabricación, apoyar la realización de ensayos clínicos, o financiar el estudio de la infección aguda en primates no humanos.

La decisión de hacer una o dos premios se hará sobre la base de la revisión por pares. Esto probablemente será un premio de 2012, con la FOA anuncian al cabo de 6-8 meses, dando a los posibles solicitantes tengan tiempo suficiente para responder.

El Dr. Johnston presentó dos preguntas para el debate

La primera sugerencia fue discutir lo que los miembros RAV pensaban que no estaba funcionando. Un pensamiento fue que el solapamiento entre los programas de investigación clínica y programas PHN ha sido inferior a la óptima. Se han hecho esfuerzos en algunos programas de colaboración para fomentar una mayor interacción y colaboración entre el PHN y los investigadores clínicos. Esto se ha convertido en un problema de funcionamiento que una cuestión de las personas involucradas, y no está claro lo que hay que hacer más allá de los diversos grupos de vigilancia de la investigación que se está haciendo en cada área. Se recomienda que se haga un mayor esfuerzo para la “fertilización cruzada” del personal de los diversos grupos de investigación; para apoyar la asistencia personal a las reuniones y talleres dedicados a la gama de áreas de investigación; básica, preclínica y clínica. El Dr. Satya Dandakar pensó talleres dirigidos podrían contribuir a NHP y los investigadores clínicos juntos en áreas definidas.

En la discusión de la utilización de NHPs, se observó que al menos un investigador mantiene que los modelos no deben ser usados ​​para predecir lo que se aprendió en un ensayo clínico. Primates no humanos proporcionan una serie de oportunidades de investigación únicas. Que se está estudiando la patogénesis básica de la vacuna correspondiente. Una segunda es la idea de validación del concepto de un enfoque de la vacuna. Puede haber razones teóricas para creer que un camino dado podría producir una respuesta, y los modelos de NHP puede probar eso. Tratar de utilizar primates no humanos como predictivo de la eficacia en estudios clínicos es una zona más oscura, tanto conceptual como práctico. El uso de primates no humanos como guardianes es un tema aparte. En lo que respecta a la eficacia clínica, los investigadores sólo van a ser capaces de validar la utilidad predictiva en retrospectiva.

El Dr. Bernstein dijo que fue llamado la atención que los grupos de trabajo del Plan Estratégico tenían un amplio acuerdo sobre el valioso papel de primates no humanos en el desarrollo de vacunas. Grupo de Trabajo 5, el grupo investigador inicio de su carrera, tuvo amplia diversidad disciplinaria y geográfica, y tenía poca dificultad en sólo hablar de ciencia. Estaba contento de ver CHAVI y HVTN financiación jóvenes investigadores, debido a que es la financiación para el futuro.

La HVTN ha estado investigando el uso de diseños de ensayos de adaptación que consideren la forma de avanzar más eficazmente en la era post-RV144. El Dr. Johnston explicó que la mayoría de los miembros RAV no son expertos cuando se trata de las complejidades del diseño de los ensayos y análisis estadístico. Por lo tanto, la agenda de la reunión incluyó una sesión introductoria sobre el tema del diseño adaptativo, con varias presentaciones.

El Dr. Michael Proschan, bioestadista theernment, habló en primer lugar, proporcionar una breve visión general del tema. El Dr. Proschan discute algunos ejemplos de adaptaciones del diseño del ensayo, tales como dejar caer un brazo inferior o ajustar el tamaño de la muestra. Es crucial tener cuidado de no hacer tales cambios, ya que los investigadores pueden encontrarse haciendo una adaptación que le parece derecho, pero no controla la probabilidad de un falso positivo, lo que resulta en datos que podrían ser una cuestión de azar. Interpretación de los resultados de un ensayo empleando el diseño de adaptación puede ser difícil, dependiendo de la naturaleza de la adaptación.

Muchos ensayos ya están adaptativa, ya que los investigadores hacen cambios en la cara de los bajos tipos de eventos, inutilidad, y las cuestiones de eficacia. Estas adaptaciones parecen estándar, pero otros tipos de adaptaciones son nuevos para algunas personas. El Dr. Proschan dio un ejemplo de por qué los investigadores podrían caer un brazo, y describe los posibles problemas que puedan surgir. También dio un ejemplo de las pruebas de dosis usando diseño adaptativo, y explicó maneras válidas y no válidas para cambiar una población de estudio. Una vez más, la interpretación de los resultados puede ser un problema si las adaptaciones no están diseñados cuidadosamente.

diseño adaptativo puede implicar el cambio de la variable principal, que fue hecho en una investigación de un tratamiento para las lesiones pulmonares. Los investigadores planean en el recuento de las lesiones individuales, pero en su lugar encontraron que las lesiones corrieron juntos y eran difíciles de distinguir. Por lo tanto, el criterio de valoración principal fue cambiado al volumen de las lesiones. Este fue un cambio legítimo porque el estudio permaneció ciego entre los grupos de tratamiento y control. El principio general es que los investigadores pueden llevar a cabo una prueba válida, incluso después de hacer cambios en el diseño, siempre que tales modificaciones se hicieron antes de romper el ciego.

VII. HVTN Propuesta de fase IIB Diseño

Que analizó el Dr. Wasima Rida puso en duda la necesidad de ajustar el alfa para comparaciones múltiples en los ensayos de múltiples brazos. El investigador está interesado en cada régimen por su propia cuenta. En un ensayo de vacuna de tres brazos en el que se eliminan uno o más brazos, que no afecta necesariamente otras armas en relación con el placebo. El Dr. Proschan respondió que el hipotético juicio está utilizando el mismo grupo de control, y un grupo de control mal afecta a todos los brazos. No hay una sola respuesta correcta. El Dr. Rida acordó que un grupo de control de malas crea un problema, pero dijo que esto podría cerrar la puerta a un producto que permite el despliegue de nuevos productos de la vacuna. Ajuste de la alfa crea el potencial para los tamaños de los ensayos que superan un ensayo definitivo Fase III.

El Dr. Peter Gilbert presentó la propuesta de la HVTN para el futuro diseño de los ensayos de fase IIB. Tras el resultado positivo para el RV144 y el potencial de múltiples regímenes de inducción-refuerzo de la vacuna del VIH, existe un interés en el diseño de los ensayos de adaptación rápida de eficacia de fase IIB. Los ensayos propuestos probar uno o más activos regímenes de vacunación contra un placebo.

El Dr. Gilbert presenta potencial de esquema para un diseño de cuatro brazos y examinó cómo podría llevarse a cabo un ensayo de este tipo. El objetivo principal sería la de evaluar la eficacia de la vacuna (VE) durante los primeros 18 meses. El pensamiento actual es adherirse a los criterios para el diseño de adaptación twoernment

El objetivo más importante será evaluar con rapidez correlaciones inmunitarias de protección. Otros temas incluyen la detección de menguante eficacia de la vacuna, el papel de impulsores en la restauración de eficacia de la vacuna, y si hay que adaptarse a la evolución de acumulación de datos de eficacia en los subgrupos. El estudio utilizará supervisión secuencial grupo, que es importante para la evaluación oportuna y precisa de VE.

El Dr. Gilbert pasó revista a los enfoques de supervisión y cuestiones, criterios para la terminación de un brazo, y el curso de una vacuna podría seguir para demostrar VE. El propósito de la vigilancia de VE positivo es evaluar correlaciones inmunológicas. Para poder inmunológico se correlaciona análisis, los investigadores necesitarán un número bastante grande de avance infectados que recibieron la vacuna. Además, no están cegando cuestiones. El seguimiento debe hacerse de una manera que mantiene la doble ciego, o el ensayo debe prescindir de la supervisión e iniciar el análisis de las correlaciones inmune a los 24 meses para cada vacuna no eliminados.

A continuación, el Dr. Gilbert discutió el diseño simétrico de corriente, desarrollado para reducir las posibilidades de una buena vacuna siendo eliminadas. Habrá 3 años de seguimiento para cada sujeto inscrito con el fin de evaluar la durabilidad. Explicó supuestos de acumulación y de incidencia, y agregó que se necesita un tiempo para hacer una evaluación correlato inmunológico bien alimentado.

Los diseñadores del estudio compararon dos opciones: iniciar el ensayo con cuatro brazos, en vez de iniciar con tres grupos y añadiendo un cuarto brazo más tarde. El Dr. Gilbert detalla consideraciones en la elección entre los dos enfoques. El diseño de plato de podría ser necesario debido a los recursos. Otra opción es la de mantener una cartera de potenciales candidatos a vacuna en un “ensayo de vacuna perpetua” que rueda en regímenes de vacuna tan pronto como estén listos.

Se tarda alrededor de 2 años para detectar menguante VE. La pregunta es si se debe añadir potenciadores si se detecta la eficacia menguante. El equipo de estudio podría rodar en un nuevo régimen de vacunación con tres propulsores, pero es probable que tome más tiempo para obtener resultados. También existe el riesgo de que el sacrificio de los más altos sujetos de riesgo tarde en el estudio, y la preocupación por la disponibilidad de los sujetos para un estudio de varios años.

El Dr. Gilbert se le preguntó cómo el diseño se vería afectado si la hubiera, hipotéticamente, la información de otro estudio que podría tener algo que ver con la investigación. Respondió que si los investigadores a aprender algo externo al estudio, no hay necesidad de romper el ciego. Podrían cambiar criterios de valoración co-primarios o carga de criterios de valoración de enfermedad, por ejemplo. Si están completamente atrapados por sorpresa, sin embargo, que es difícil.

El Dr. Gary Nabel agregó que es importante pensar cuidadosamente acerca de los números. Es muy importante para asegurarse de que el estudio está dimensionado adecuadamente. En lo que respecta a correlaciones inmunológicas, lo que quería saber el grado en que el diseño se basa en los placebos frente a los negativos en las vacunas, y si es posible aumentar el número de personas vacunadas en un brazo con respecto a los placebos. El Dr. Gilbert respondió que debido a que sólo las personas vacunadas mostrarían una respuesta inmune, que serían los únicos para los que los investigadores pudieron medir la respuesta directa y los únicos que podrían ser utilizados para predecir la infección posterior por el VIH. Estadísticamente, podría no ser sencilla, pero se prestaría a los modelos de progresión. Con el criterio indirecto de valoración, el grupo de placebo daría una indicación de cómo la vacuna varía en función de la respuesta resultante. El uso de grupos de placebo de esta manera ha sido objeto de un buen número de papeles. Sería importante ver cuáles serían las respuestas al placebo. Este último análisis es más relevante y proporciona orientación más directa. El Dr. Nabel preguntó si podría ser posible aumentar la matrícula en el grupo de la vacuna para mejorar la potencia en la búsqueda de un nuevo correlato. El Dr. Gilbert respondió que eso no funcionaría, porque en el momento de la investigación estaría mostrando una buena eficacia, todos los sujetos se habrían acumulado y inmunizado. El Dr. Nabel se le preguntó a continuación si, en un escenario en el que el número de participantes no fue un factor, el estudio tendría más poder para obtener una correlación más inmune en personas vacunadas, en relación con el placebo. El Dr. Gilbert acordó que ese sería el caso, explicando que el escenario se prestaría a probar múltiples brazos en lugar de una vacuna de uno a uno frente al placebo.

VIII. La perspectiva de África del Sur

VIII. Comentarista Comentarios

IX. Discusión

El Dr. Gilbert se le preguntó acerca de acumulación de múltiples brazos, en la que apareció el estudio necesitaría más sujetos, lo que llevaría más tiempo o requerir más sitios. No estaba claro lo que estaba siendo adquirida. Dr. Gilbert dijo que el supuesto es que de acumulación se puede realizar en 12 meses. El Dr. Haigwood estaba preocupado por el esfuerzo para eliminar un brazo ineficaz y el tiempo, dada la acumulación de rodadura. El Dr. Gilbert explicó que esto sucede después de que todas las vacunas, por lo que hay pocas o ninguna inyecciones salvaron. Él no quería permitir que la escarda a suceder de esa manera.

Dr. Goldenthal preguntó sobre el ensayo de laminación perpetuamente Fase III, y si un ajuste alfa sería necesario debido al grupo placebo de laminación. El Dr. Gilbert dijo que él preferiría no ajustar el alfa y está más preocupado por perder candidatos prometedores. Sin embargo, la alfa se ajustaría, hipotéticamente, en este escenario, que podría no ocurrir en un nuevo estudio. Si el punto de referencia es de 60 por ciento durante 1 año, diseño adaptativo parece bueno en la eliminación de malos candidatos, pero no está claro cómo ayuda a buenos candidatos. El Dr. Gilbert añadió que es bastante preocupados por la rapidez con que el estudio puede recoger eficacia menguante. A él le gustaría más que en los cálculos de potencia.

El Dr. Glenda Gray, de la Universidad de la Unidad de Investigación Perinatal del VIH Witwatersand, habló sobre la investigación en África del Sur. Ella explicó que Sudáfrica es un lugar importante para los ensayos sobre el VIH, y la necesidad requiere que los investigadores consideran que se mueven con rapidez y la innovación. diseños adaptativos pueden ser difíciles de implementar. Ellos deben ser cuidadosamente diseñadas y requieren la planificación de escenarios completo que ha sido aprobado por las autoridades reguladoras, al mismo tiempo que el empleo de monitoreo en tiempo real de acumular datos sobre la eficacia y la confianza en los procesos regulatorios y éticos ágiles. Es importante tener una comprensión completa de lo que podía salir mal, entonces estará listo para hacerle frente.

El Dr. Gray discutió posibles adaptaciones para los ensayos de vacunas de Sudáfrica. El elemento de diseño adaptativo más probable es que se utilizará es el diseño secuencial de grupo, con parada prematuro o la reestimación del tamaño de la muestra. El Dr. Gray señaló a continuación diseños adaptativos de prueba de concepto de estudio que se han propuesto o de segunda mano, incluyendo diseños de “drop-la-perdedor”, de búsqueda de dosis de adaptación, y un diseño II / III Fase de adaptación sin problemas. El diseño de la Fase II / III combinada reduce el tiempo al eliminar la brecha entre las dos fases. Los inconvenientes de diseño adaptativo son las estadísticas más complejas; el juicio no es flexible, rápido, o realistas; y el tamaño de la muestra.

El Dr. Gray próxima discutió los desafíos en Sudáfrica, incluyendo el reclutamiento de pacientes y la larga duración de los estudios. Ella señaló la preocupación, entre ellos varios aspectos de la cegadora, y beneficios, como una mayor velocidad en la toma de decisiones críticas y las eficiencias de inscripción. Sudáfrica cumple con muchos de los criterios para las pruebas de multi-grupo Fase III. ritmo de inscripción puede ser un problema, pero el país ha abordado con éxito otros problemas de reclutamiento.

consejos asesores de la comunidad están bien organizados y fundamental para la participación de la comunidad. retos operativos incluyen sistemas para la obtención de procesamiento de datos y en tiempo real de muestras biológicas. Las cuestiones de co-inscripción se están abordando a través de un programa de identificación de huellas dactilares. El Dr. Gray concluyó diciendo que cree un nuevo enfoque se moverá el campo lejos y más rápidamente.

El Dr. Gray se le preguntó cómo el 50 por ciento de eficacia, en un hipotético juicio con este tipo de diseño, afectaría a la capacidad de los investigadores para hacer un juicio posterior otorgamiento de licencias. El Dr. Gray dijo que la cuestión del placebo ha llegado. La preocupación es sobre el calendario. El equipo de análisis debe ser ágil. No hay razón para tener un producto efectivo que no se pueden utilizar debido a asuntos de licencia.

El Dr. Johnston dijo que en el ensayo tailandés, el equipo tuvo largas discusiones con los reguladores que les dieron un plan y una hoja de ruta. Col. Michael añadió que las garantías de transferencia de tecnología se aseguraron de que no había una verdadera asociación. El Dr. Gray dijo que hay una necesidad de pensar de forma más estratégica. Los investigadores rara vez se preparan para el éxito, y la línea de producción es lento. El Dr. Bernstein observó que la preparación para el éxito consiste en conversaciones con la industria.

El Dr. Johnston señaló que el equipo se ha comprometido plenamente las empresas. Se hizo una comparación con el Centro para el Programa de Investigación del Sida en Sudáfrica (CAPRISA), donde un ensayo normalizado y sencillo se llevó a cabo de forma rápida ya bajo costo. Puede ser que sea más fácil tener un protocolo, pero no puede ser utilizado en varias ocasiones; que debe ser mejorada. Los investigadores deben saber cómo construir desde un punto de vista correlato. Otro factor es el número de personas que se infectan si no hay cambios realizados o riesgos asumidos. La industria tiene un riesgo en movimiento rápido, pero también puede beneficiarse. No hay ningún inconveniente para la obtención de nuevos conocimientos antes.

El Dr. Stablein observó que existe una tendencia a atascarse en palabras. En la actualidad, todos los diseños tienen algún tipo de adaptación. Los investigadores esperan tener límites de parada para la eficacia o daño. Los datos proporcionan temas de discusión, pero rara vez dan lugar a controversia. Con el tiempo, estos enfoques y su aceptabilidad para las partes interesadas están mejorando, y su uso es hasta cierto punto informativo sobre resultado del ensayo (una característica negativa) compensado por otros valores. Si los investigadores tienen una estructura de diseño adaptativo conocido, podrían aprender algo sobre el juicio que idealmente no lo haría, pero otros valores significativos pueden anular este.

Un tema interesante en el mundo estadística es cómo incorporar información externa, como el uso de diseño bayesiano. estrategias bayesianos para incorporar información externa puede ser objeto de controversia. No puede haber excelentes aplicaciones clínicas aceptables en el diseño adaptativo, pero eso no es lo AVRS De está discutiendo. Cuando se trata de vacunas contra el SIDA, no hay mucha información externa.

Lo bueno de una población de alta tasa de eventos es que hay un corto período de acumulación, lo que conduce a un corto período de seguimiento que minimiza las tendencias temporales en las tasas de infección. Es importante apreciar que cualquier estrategia para iniciar una búsqueda correlato durante el estudio corre el riesgo de disminuir el ciego. El Dr. Stablein advirtió en contra de subestimar las complicaciones de un ensayo de múltiples brazos. Otros problemas incluyen la información relacionada con el número de infecciones. Con los ensayos de duración fija, los investigadores no pueden determinar de antemano la información. A diferencia de los ensayos sobre el cáncer, ensayos de vacunas frente a límites prácticos en el compromiso de los participantes, y la duración fija presenta problemas de nivel de confianza por este motivo. Los investigadores no pueden estimar la pérdida del brazo de control. La pérdida RV144 para el seguimiento tenía el número de infecciones afectados por la censura, y había un 15,6 por ciento más años de observación de lo diseñado. La incapacidad para fijar el número de infecciones introduce aproximaciones a la junta de vigilancia.

Una recomendación es pasar a los límites de parada continuos. Si un aspecto adicional se toma debido a estar cerca del límite, hay una invalidación de la función de enfoque gasto límite discreto. A menudo hay poca diferencia práctica entre los límites discretos y continuos. La diferencia se estrecha con el aumento de las inspecciones. Un límite continuo permite un número ilimitado de miradas sin daño. Dr. Stablein gave a boundary comparison example from Betensky 1998, following the AIDS Clinical Trial Group (ACTG).

In summary, adaptive design can save time when inadequate vaccine candidates are tested. Investigators should plan to stop along the proposed lines and should be willing to delay termination for lack of efficacy until a reasonable percentage of planned infections occur. They should beware of declining infection rates. Per arm costs preclude general approval of k-arm (three- and four-arm) or rolling k-arm trials.

Dr. Rida spoke next. She was impressed with the complexity and ambition of the proposal, and thought that much careful thinking had gone into the design as Dr. Gilbert presented it. She offered two main comments.

The first issue involves when to start interim monitoring for non-efficacy of vaccine. An NCI employee recently wrote a paper on this. He provides an algorithm of when to start interim monitoring for non-efficacy and how to decide whether to stop. The approach recommends starting interim monitoring when 25 percent of expected infections have occurred. If there is a delay expected in the treatment effect, however, that is premature.

She was pleased to see that Dr. Gilbert suggested it start after 59 percent of the expected events occurred. A hazard to starting interim monitoring prematurely is that there could be a situation where if there is substantial heterogeneity and the vaccine is less effective for those at highest risk, the first infections will be from the highest risk populations. If the vaccine is less effective with those at the highest risk, it affects the VE data. It can be argued that high-risk people have more unknowns, so one has to be cautious about weeding out a vaccine too early. Starting at 59 percent is probably reasonable and will also take about 18 months.

Dr. Rida was concerned about what would happen after dropping the vaccine regimen in the middle of a trial. Would investigators tell the participants with the unlucky regimen good-bye, unblind them, inform them about the results, or what? The individuals remaining in the study might have questions that would affect their continued participation.

Her second area of comment had to do with assessing waning vaccine efficacy. VE can vary over time if there is substantial heterogeneity in a population with substantial risk. If a man identifies himself as engaging in receptive anal sex, he might be several times more at risk than a person who is an insertive person. Once an efficacy signal has been seen, it would be valuable to do an analysis that adjusts for baseline risk behavior or covariate. In assessment of waning VE, there should be some measure of risk behavior. This would be a resource issue of some importance. Overall, she was very impressed with the level of thought put into this effort.

There was a dialogue between Dr. Birx and Dr. Gilbert concerning the views that include people who have not been fully immunized. Dr. Birx commented that it seems unfair for investigators not to complete the entire immunization structure. Dr. Gilbert replied that the analysis would be intent to treat or modified intent to treat, and Dr. Birx asked why they would not wait until full immunization. Dr. Gilbert explained that that all endpoints are counted, and efficacy would include all subjects. Dr. Birx suggested if he were to pick the most immunogenic schedule, he may want to wait until subjects have had full immunization before counting endpoints. Dr. Gilbert thought that could open the door to bias.

Dr. Corey added that most efficacy trials use both approaches. Correlates are chosen as a function of what is chosen for evaluation. Dr. Stablein thought Dr. Birx was looking at the early times, and the study plan is to measure at VE = 18 months. If peak immunity is at 6 months, and it drops later, there is not a long-term vaccine. Dr. Corey said that the Kaplan-Meier curves show no evidence of fluctuation over time on HIV vaccines. The RV144 trials have a rather straight line. Similarly, when looking at 0–18 months, the separation is more or less clear before 6 months. It is important to take the available data and make as rational a decision as possible. A frailty factor for heterogeneity does not preclude unbalanced assessment.

Dr. Haigwood noted that the discussion was about eliminating an arm as used in that particular trial, not eliminating products. Dr. Corey wanted clarification on what was meant by stopping a trial. There has been precedent there, which taught investigators the importance of following up on subjects. The implications of what happens when researchers find something, and what the Data Safety Monitoring Board (DSMB) recommends, is an interesting issue that has not been discussed. There are questions about the ethics of the group versus the ethics of the study, for example. It is impossible to anticipate everything.

Regarding trial designs with inadequate power for an additional arm, differences in infection rates can be seen, so that the comparison is of small effect rates in the vaccines. The study design will need a designation of measurement thresholds. The most likely positive outcome is to come up with a product to take into another trial. The decision is then whether to continue the current trial or proceed to a comparative licensure trial. There is significant concern in moving from high-risk to low-risk scenarios, in that it is not clear that the study will reveal any efficacy. This may provide a direction for the field to move, as those are the issues researchers want to examine. There are other issues to be considered. For example, if two arms had similar efficacy, there could be a licensure trial. There should be agreement up front about what the various steps would be. Dr. Haigwood said that she looks forward to problems surrounding observed efficacy in multiple arms of a trial.

A suggestion was made to map out specific scenarios of how a design might play out and impact future decision making. It would also be interesting to probe more deeply into some of the operational challenges. The Subcommittee could flesh out a straw-man, multi-arm, adaptive trial to compare against a traditional design study, and have an industry representative in that discussion so the members could have a better idea of industry thinking. This could be a simulation, like a war game. Dr. Johnston noted that while study cost is an issue, AVRS provides technical assessments, and discussion of costs would be a distraction. She wondered if they might have a workshop on some of these issues, separate from a regular AVRS meeting. They could also use a workshop to obtain broader, international input.

Dr. Haigwood thanked the presenters and adjourned the meeting at 5 p.m.

Dr. Haigwood welcomed the speakers for the second day and reviewed the highlights of the previous day.

Dr. Bradac provided a follow-up of the February 2, 2010, discussion of RV144. Much of the discussion at that meeting was about upcoming work. In particular, Dr. Phil Gomez talked about the Product Development Advisory Group (PDAG) recommendations. In considering efficacy from the Thai trial, investigators found that protection was seen in low-risk individuals but not high-risk subjects. PDAG discussed improving the vaccine, but without knowing the correlate, researchers do not know how exactly to improve it. PDAG’s strategic considerations include understanding the immune response, advancing the regimen, and improving the vaccine.

The meeting included representatives from a number of groups, who talked about their ongoing and planned activities. Dr. Corey discussed test of concept trials and sequential adaptive design, and gave his thoughts on ALVAC versus NYVAC plus the protein boost. Dr. Giuseppi Panteleo talked about strategies to improve poxvirus and protein vaccine. Col. Michael discussed proposed clinical trials for RV305, RV306, and the Phase IIB repeat in Thailand with the correct samples. Finally, Dr. Jose Esparza presented the Bill and Melinda Gates Foundation plan to follow up on poxvirus prime/boost vaccines.

After considerable discussion at that previous meeting, AVRS recommended the following

Preparations for follow-up trials include

DAIDS recently held a workshop on gp120 versus gp140 immunogens. Dr. Anjali Singh, organizer of the workshop, presented a summary.. The goal of the workshop was to evaluate the recent developments of HIV env candidate immunogens, specifically to determine whether the available gp140 trimers are sufficiently better than gp120 monomers in eliciting broadly protective antibodies to warrant addressing the manufacturing hurdles.

Among workshop conclusions were the following

Dr. Susan Barnett of Novartis discussed the company’s HIV vaccine program. She explained that Novartis has an HIV vaccine design and development team (HVDDT) contract to advance the concept. They have entered into a collaboration with Sanofi Pasteur to confirm and extend the results of the RV144 trial. The plan is to test Sanofi’s NYVAC vector in conjuction with Novartis subtype C env proteins formulated in in MF59 adjuvant.

Dr. Barnett reviewed requirements for env selection. She described the process of selecting the clade C isolates and the production of protein. Most of the clade C gp120 envs proteins bind to a battery of neutralizing monoclonal antibodies. Novartis has been making a number of cell lines that will be available in 2011. The goal is to make 50,000 doses of each protein, with stable cell lines, for five to six clones. Novartis will make the final selection of the clade C envs to move into clinical testing by early 2011.

Dr. David Montefiori, who spoke via conference call, provided an update on his activities. He has organized an effort to sequence the early infection and transmitted founder virus from at least 200 individuals in South Africa, Malawi, and Zambia. This work is in progress. They are finding primarily clade C, with very few non-Cs. There has been one clade Aand two or three recombinants. Dr. Barnett said that researchers should watch for whether the As are entering the population. Dr. Gray added that subtype C is responsible for most infections in South Africa. Consideration of an A boost was suggested, because of diversity and the desire to increase breadth. Dr. Nabel stated that there is evidence that individuals infected with clade A viruses show the broadest neutralizting activity. It was also pointed out that the vaccine tested in RV144 contained envelope proteins from two different clades. Also mentioned was the consideration of the possibility of trials being carried out at a later date at sites where both clade A and C are circulating in the population. Dr. Haigwood suggested that various envelopes and combinations of envelopes could be tested in small animals to see what types of neutralizing antibodies are induced. There was discussion concerning where clade A envelopes might be obtained and the impact of including clade A on the timeline. There was also the suggestion that the the animal immunogenicity testing protocol should include not only the envelope protein immunogens but also the poxvirus vectors that will be used in the planned clinical trial.

Dr. Jerome Kim gave an update on the RV144 correlates studies. Investigators have found that RV144 vaccinees have CD4+ responses as measured by ELISPOT to 2 distinct peptides (44 and 49) that map to the V2 region of Env that are not found in HIV+ Thais or in HIV infected individuals from the RV144 trial cohort. Peptide 44 includes the α4β7 binding motif. RV144 vaccinees show a high T-cell response rate (80%) that is predominantly Env specific CD4+T-cells. Preliminary analysis shows no differences in NK cell function before or after vaccination, while mDCs show significantly higher phagocytosis after vaccination than at baseline. RV144 vaccinees show Env V2 antibody responses not seen in individuals receiving DNA/Ad5 vaccines. All IgG subclasses were induced by vaccination, with anti-Env antibodies mapping to V2, V3, C1 and C5 of gp120. IgG and IgA antibodies to the HSV gD peptide (the leader sequence in the gp120 proteins) were elicited in the majority of subjects. Neutralizing antibody responses from RV144 against tier 1 and tier 2 viruses was relatively weak compared to Vax003 and Vax004 vaccinees. Finally, Dr. Kim addressed sequencing of breakthrough infection viruses. There has not been much analysis in this area yet. Preliminary sieve analyses did not show evidence of distinction between vaccine and placebo sequences with respect to peptides 44 and 49.

Dr. John Mascola of theernment reported on isolation of broadly neutralizing antibodies and potential applications of such antibodies for prevention of HIV infection. He discussed three prevention strategies that could utilize neutralizing antibodies: topical microbicides, regulated gene expression, and passive infusion of antibodies.

In addition he summarized a workshop held in July, 2010 on clinical applications for HIV-1 neutralizing monoclonal antibodies. In this workshop, the overall discussions focused on the rationale and impact of testing a broadly neutralizing antibody to prevent HIV-1 infections in humans, and on the clinical, epidemiological, logistic and ethical issues that relate to the conduct of such trials. There was strong consensus that demonstration of antibody-mediated protection against HIV infection in humans would have positive impact on the HIV vaccine field. It was felt that manufacturing of monoclonal antibodies and clinical efficacy studies are feasible at this time, but adult and infant studies have unique issue to address that will require prospective consideration. Dr. Mascola reported that the VRC had initiated production of the VRC01 mAb with the plans of initiating phase I safety and pharmacokinetic trials in early 2012.

Dr. Haigwood asked that the Subcommittee consider topics for follow-up. She suggested passive transfer. Col. Michael thought that AVRS had gotten a good background on that topic from Dr. Mascola. Mr. William Snow wanted to learn more about various types of dosing trials, especially those with multiple arms. Another suggestion was to examine more tactical and logistical issues related to trial design, product manufacturing, and the like. It might be productive to look at protocol designs. Dr. Corey recommended bringing in industry representatives to discuss where the technologies are headed.

Dr. Haigwood asked what members thought of having workshops in conjunction with the regular meetings, or having workshops separately with summaries presented at the meetings. Other ideas recommended by Subcommittee members included a presentation on what industry has in the pipeline; more about specific vaccines; other prevention modalities; and the ways in which prevention is having an impact, with the possible influence on vaccine trials.

It was suggested that theernment should be generating one test of concept trial per year for the next several years, which leads to the question of the Subcommittee’s role in that process. There has been discussion about the clinical trial side and design, but it has not gone into depth. There was a question about whether that was something that fell into the AVRS purview of advising. Dr. Johnston said that theernment could bring in a cohort of investigators in the theernment portfolio who are working on designs, so that the grantees themselves could provide more detail. It was noted that not everyone on AVRS had a good sense of the timelines, although the staff does an annual presentation.

The meeting was adjourned at 12:03 p.m.​

I. Recap of Day 1

II. Recap of Prior AVRS Discussion on RV144

III. Report from gp120-gp140 Workshop

IV. Protein for the Next Phase IIB Trial

V. Discussion and Next Steps

VI. Update on RV144 Correlates Analysis

VII. Report from VRC Passive Transfer Discussion

VIII. General Discussion